維薩拉|在 API 生產過程中，通過折射率測量實現(xiàn)冷卻結晶的監(jiān)測與控制

2026/1/23 15:24:56

　　Daniela de Kokkonen

　　Research Scientist

　　Published: 九月 22, 2025

　　生命科學液體測量

　　本博客是三篇系列文章中的第二篇，主題是關于維薩拉折光儀如何優(yōu)化 API 工藝。第一篇博客請參見《通過折射率趨勢數據優(yōu)化溶劑置換過程》。

　　結晶是制藥生產中用于純化、回收和分離藥用活性成分 (API) 與溶劑的重要方法。該方法通過冷卻含有藥物的溶液（或漿料），將 API 以純固體形式分離出來。結晶在制藥過程中起著關鍵作用，因為大多數 API 都是以晶體形式生產的。此外，結晶還會影響最終藥品的質量和安全性。

　　結晶控制很重要，因為以此可以確保具有所需特性——例如顆粒大小分布 (PSD)——的晶體能夠持續(xù)生成。PSD 等特性對藥品的療效和穩(wěn)定性起著關鍵作用。例如，藥物顆粒的大小會影響其生物利用度、溶解度和溶解速率，進而影響其治療效果。冷卻條件的任何偏差都會影響產品質量以及晶體在后續(xù)工序中的可加工性。

　　為控制晶體質量和 PSD，通常采用多種技術，如控制冷卻速率、投晶種和調節(jié)過飽和度。折射率測量不僅能夠對母液濃度進行選擇性測量，還提供可靠的測量數據，用于實時跟蹤過飽和狀態(tài)，并輔助進行結晶控制。

　　通過過飽和度和折射率監(jiān)測實現(xiàn)受控結晶

　　通過監(jiān)測過飽和度進行結晶控制是維薩拉在線折光儀的常見應用。其目的是通過監(jiān)測母液在預濃縮和結晶過程中的濃度，以輔助結晶和 PSD 控制。

　　過飽和是指溶液中溶質的濃度超過其平衡飽和點的狀態(tài)，它為晶體生長和成核提供驅動力。為控制結晶并獲得良好的 PSD，溶液濃度理想情況下應保持在亞穩(wěn)區(qū)接近溶解度曲線的位置。如果冷卻速率超過理想飽和點，溶液會越過超溶解度曲線，進入不穩(wěn)定區(qū)域，此時結晶會自發(fā)且迅速發(fā)生。一旦發(fā)生這種情況，晶體大小就無法控制。通過控制溶質濃度，可以控制過飽和度，這會影響結晶過程中的顆粒大小分布。

　　在我們某位客戶的案例中，折射率從研發(fā)早期階段起就是研究結晶條件和制定冷卻結晶工藝曲線的有用工具。在測試中，科學家通過折射率測量來深入了解某一 API 的冷卻結晶過程。他們指出：

　　“結晶過程在折光儀數據中清晰可見。隨著液體濃縮，折射率增加直到達到飽和；隨后，隨著溶質從液相轉變?yōu)楣滔?，折射率迅速下降。我們可以觀測到結晶的確切開始點。”

　　折射率是一種對液體濃度的選擇性測量方法，這使其非常適合在結晶操作過程中監(jiān)測過飽和度。我們的客戶得出結論：折射率數值對于更好地控制 PSD 非常有用，即使在存在懸浮固體（晶體形成期間）和氣泡的情況下，測量的可靠性依然很高。

　　“圖：冷卻結晶過程中實時折射率

　　“折射率是一種對液體濃度的選擇性測量方法，這使其非常適合在結晶操作過程中監(jiān)測過飽和度。”

　　客戶還利用折射率獲取了用于研究結晶過程的相關科學數據，如溶解度，幫助他們繪制溶解度曲線和結晶曲線，以確定理想的結晶條件。我們的客戶解釋道：“在通過過飽和控制結晶時，目標是使飽和曲線盡可能接近溶解度曲線。這表明結晶以更受控的方式發(fā)生，接近于亞穩(wěn)區(qū)，而這正是我們通過在線折光儀所能觀察到的。”

　　維薩拉在線折光儀可實現(xiàn)連續(xù)、實時測量，提供可用于指導操作的信號，幫助控制晶體的質量和大小，從而提升最終藥品的質量和療效。此外，有效的結晶控制會對過濾等下游工序產生積極影響。在我們的下一篇博客中，我們將探討如何利用折射率測量來設計和優(yōu)化濾餅清洗操作。

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