維薩拉|在 API 生產(chǎn)過程中，通過折射率測(cè)量實(shí)現(xiàn)冷卻結(jié)晶的監(jiān)測(cè)與控制

2026/1/23 15:24:56

　　Daniela de Kokkonen

　　Research Scientist

　　Published: 九月 22, 2025

　　生命科學(xué) 液體測(cè)量

　　本博客是三篇系列文章中的第二篇，主題是關(guān)于維薩拉折光儀如何優(yōu)化 API 工藝。第一篇博客請(qǐng)參見《通過折射率趨勢(shì)數(shù)據(jù)優(yōu)化溶劑置換過程》。

　　結(jié)晶是制藥生產(chǎn)中用于純化、回收和分離藥用活性成分 (API) 與溶劑的重要方法。該方法通過冷卻含有藥物的溶液（或漿料），將 API 以純固體形式分離出來。結(jié)晶在制藥過程中起著關(guān)鍵作用，因?yàn)榇蠖鄶?shù) API 都是以晶體形式生產(chǎn)的。此外，結(jié)晶還會(huì)影響最終藥品的質(zhì)量和安全性。

　　結(jié)晶控制很重要，因?yàn)橐源丝梢源_保具有所需特性——例如顆粒大小分布 (PSD)——的晶體能夠持續(xù)生成。PSD 等特性對(duì)藥品的療效和穩(wěn)定性起著關(guān)鍵作用。例如，藥物顆粒的大小會(huì)影響其生物利用度、溶解度和溶解速率，進(jìn)而影響其治療效果。冷卻條件的任何偏差都會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量以及晶體在后續(xù)工序中的可加工性。

　　為控制晶體質(zhì)量和 PSD，通常采用多種技術(shù)，如控制冷卻速率、投晶種和調(diào)節(jié)過飽和度。折射率測(cè)量不僅能夠?qū)δ敢簼舛冗M(jìn)行選擇性測(cè)量，還提供可靠的測(cè)量數(shù)據(jù)，用于實(shí)時(shí)跟蹤過飽和狀態(tài)，并輔助進(jìn)行結(jié)晶控制。

　　通過過飽和度和折射率監(jiān)測(cè)實(shí)現(xiàn)受控結(jié)晶

　　通過監(jiān)測(cè)過飽和度進(jìn)行結(jié)晶控制是維薩拉在線折光儀的常見應(yīng)用。其目的是通過監(jiān)測(cè)母液在預(yù)濃縮和結(jié)晶過程中的濃度，以輔助結(jié)晶和 PSD 控制。

　　過飽和是指溶液中溶質(zhì)的濃度超過其平衡飽和點(diǎn)的狀態(tài)，它為晶體生長(zhǎng)和成核提供驅(qū)動(dòng)力。為控制結(jié)晶并獲得良好的 PSD，溶液濃度理想情況下應(yīng)保持在亞穩(wěn)區(qū)接近溶解度曲線的位置。如果冷卻速率超過理想飽和點(diǎn)，溶液會(huì)越過超溶解度曲線，進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)域，此時(shí)結(jié)晶會(huì)自發(fā)且迅速發(fā)生。一旦發(fā)生這種情況，晶體大小就無法控制。通過控制溶質(zhì)濃度，可以控制過飽和度，這會(huì)影響結(jié)晶過程中的顆粒大小分布。

　　在我們某位客戶的案例中，折射率從研發(fā)早期階段起就是研究結(jié)晶條件和制定冷卻結(jié)晶工藝曲線的有用工具。在測(cè)試中，科學(xué)家通過折射率測(cè)量來深入了解某一 API 的冷卻結(jié)晶過程。他們指出：

　　“結(jié)晶過程在折光儀數(shù)據(jù)中清晰可見。隨著液體濃縮，折射率增加直到達(dá)到飽和；隨后，隨著溶質(zhì)從液相轉(zhuǎn)變?yōu)楣滔啵凵渎恃杆傧陆?。我們可以觀測(cè)到結(jié)晶的確切開始點(diǎn)。”

　　折射率是一種對(duì)液體濃度的選擇性測(cè)量方法，這使其非常適合在結(jié)晶操作過程中監(jiān)測(cè)過飽和度。我們的客戶得出結(jié)論：折射率數(shù)值對(duì)于更好地控制 PSD 非常有用，即使在存在懸浮固體（晶體形成期間）和氣泡的情況下，測(cè)量的可靠性依然很高。

　　“圖：冷卻結(jié)晶過程中實(shí)時(shí)折射率

　　“折射率是一種對(duì)液體濃度的選擇性測(cè)量方法，這使其非常適合在結(jié)晶操作過程中監(jiān)測(cè)過飽和度。”

　　客戶還利用折射率獲取了用于研究結(jié)晶過程的相關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)，如溶解度，幫助他們繪制溶解度曲線和結(jié)晶曲線，以確定理想的結(jié)晶條件。我們的客戶解釋道：“在通過過飽和控制結(jié)晶時(shí)，目標(biāo)是使飽和曲線盡可能接近溶解度曲線。這表明結(jié)晶以更受控的方式發(fā)生，接近于亞穩(wěn)區(qū)，而這正是我們通過在線折光儀所能觀察到的。”

　　維薩拉在線折光儀可實(shí)現(xiàn)連續(xù)、實(shí)時(shí)測(cè)量，提供可用于指導(dǎo)操作的信號(hào)，幫助控制晶體的質(zhì)量和大小，從而提升最終藥品的質(zhì)量和療效。此外，有效的結(jié)晶控制會(huì)對(duì)過濾等下游工序產(chǎn)生積極影響。在我們的下一篇博客中，我們將探討如何利用折射率測(cè)量來設(shè)計(jì)和優(yōu)化濾餅清洗操作。

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